Мутанты. О генетической изменчивости и человеческом теле. - Леруа Арман Мари (книги онлайн без регистрации полностью .TXT) 📗

Если апикальный эктодермальный гребень обеспечивает рост наших конечностей в пространстве, за пределами тела, то другая, в равной мере незаметная часть почки конечностей следит за тем, чтобы у нас было нужное число и правильный набор пальцев. Это открытие опять-таки было сделано Джоном Сондерсом вместе с его сотрудницей Мэри Гасселинг. Они обнаружили, что если пересадить кусочек мезодермы с хвостового конца одной из куриных почек конечностей на головной конец другой (так, чтобы почка имела два хвостовых конца с противоположной ориентацией по отношению друг к другу), то в результате у курицы появится крыло с двойным набором обычных пальцевых структур. Самое замечательное в этом было то, что полученные в результате эксперимента крылья были похожи на одну, особенно редкостную разновидность полидактилии, встречающуюся у людей. Они напоминали конечности людей, которые не просто характеризовались добавочными пальцами, а практически обладали полным дубликатом пальцев руки или ноги, так что общее их число на одной конечности могло доходить до десяти. Крылья с полидактилией имели своеобразное зеркальное расположение пальцевых структур, точно такое же, как и на продублированных кистях у людей. Если пронумеровать каждый палец, так что большой палец будет по порядку 1-м, указательный – 2-м, средний – 3-м, безымянный – 4-м и мизинец – 5-м, то формула для нормальной пятипалой кисти будет "12345", а для руки с двойным набором пальцев: "5432112345". Это совершенно удивительное явление, своеобразный анатомический палиндром.

Сондерс и Гасселинг назвали открытый ими кусочек мезодермы, обладающий столь могучими свойствами, зоной поляризующей активности, или ЗПА (ZPA). Считают, что это источник морфогена. В самом центре, где концентрация его наиболее велика, этот морфоген заставляет необученную мезодерму становиться мизинцем; чуть поодаль более низкие концентрации индуцируют безымянный, средний и указательный пальцы, поочередно, а на противоположном конце конечности будет сформирован большой палец. [112]

Этот отчет о том, как большинство из нас получает свои пять пальцев, наводит на мысль о существовании организатора. Подобно ему, ЗПА обладает необыкновенным талантом призывать к порядку свое окружение. И, как в течение многих лет продолжались поиски морфогена организатора, так в последние годы ищут морфоген ЗПА. Почти наверняка это будет сигнальный белок, вероятно – какой-нибудь из уже известных, член большого семейства сигнальных белков, повсеместно функционирующих в эмбрионе. Но почки конечностей содержат множество таких белков, и пока трудно установить, который из них является собственно морфогеном. За последние годы появилось несколько кандидатов на эту роль, полностью отвечающих всем необходимым требованиям. Один из них – это соник-хеджхог. [113]

Соник-хеджхог появляется в почке конечности там и только там, где и должно находиться морфогену: в мезодерме хвостовой части, что в точности совпадает с положением ЗПА Сондерса и Гасселинг. Он также занимается тем, что и должен делать морфоген: формированием конечностей. Крыльям цыпленка можно придать новые, невероятные формы, в том числе и такие, которые удваивают нормальный набор пальцев и дают его зеркальное отражение, – все это за счет изменения концентрации соника в почке. И наконец, существуют мутанты. Мутации по меньшей мере в десяти генах приводят к полидактилии у людей, и все они как будто бы влияют тем или иным способом на роль соника в конечности.

Но, как мы уже говорили в предыдущей главе, соник-хеджхог не просто определяет, сколько именно пальцев у нас вырастет на руках и ногах. Он также разделяет наш мозг, решает, как широко будут расставлены наши глаза, и регулирует много других важных деталей. Это безнадежно неразборчивая молекула. Если бы можно было пронаблюдать за активностью гена соник-хеджхога в течение некоторого времени, как при замедленной фотосъемке, мы бы увидели, что его деятельность охватывает весь развивающийся организм зародыша или плода и что он включается или выключается то в одном формирующемся органе, то в другом.

Перед механизмами, ответственными за эти процессы, стоит грандиозная по сложности задача, и они практически нигде, учитывая могущество соника в определении судьбы клеток, не имеют права на ошибку. Эти механизмы – транскрипционные факторы, или "молекулярные переключатели". Некоторые из них осуществляют контроль за соником. Если мутации выводят их из строя, соник начинает включаться в тех частях почки конечностей, где обычно не должен этого делать, в результате чего у нас появляются лишние пальцы на руках и ногах. Другие мутации не выводят из строя транскрипционные факторы, а скорее уничтожают регуляторные элементы, с которыми они связываются. Результат, однако, будет тем же самым: смешение градиентов морфогена и ошибки в формировании пальцев.

Мутации, приводящие к полидактилии, ослабляют контроль со стороны соник-хеджхога, изменяя баланс сил в пользу его повсеместного распространения. Другие мутации обладают прямо противоположным эффектом и вообще не дают сонику появляться в зачатке конечности. Самый яркий пример такой мутации – это выведение из строя самого гена соника. Мыши, у которых отсутствует соник, в добавление к другим многочисленным дефектам, вообще не имеют лап. Это удивительно напоминает нарушение, о котором уже говорилось выше: ахейроподию, или ту аномалию, которой страдают алейжадиньос. Действительно, есть доказательства, хотя и не бесспорные, что приводящая к ахейроподии мутация выводит из строя регуляторный элемент, необходимый для присутствия соника в конечности.

Это перечисление мутаций дает лишь очень отдаленные представления об истинной сложности процессов генной регуляции у зародыша. [114]Например, факт включения или невключения гена в данной клетке зависит от того, какие транскрипционные факторы содержит ее ядро, а их присутствие, в свою очередь, зависит от еще одних транскрипционных факторов и так далее. На первый взгляд, подобного рода иерархии как будто вовлекают нас в бесконечную цепь таких зависимостей, когда задача по организации порядка попросту перекладывается на вышестоящие структуры, которые, в свой черед, тоже подчиняются чьим-то приказам. Но дилемма эта скорее кажущаяся, нежели реальная. Формирование эмбриона – не однократный процесс. Конкретное присутствие соника в ЗПА определяется отчасти активностью Hox-генов в мезодерме туловища, из которой вырастают конечности. Но приказы относительно пространственного расположения частей, отдаваемые этими генами, довольно расплывчаты; в задачи соника входит их дальнейшее уточнение. Помимо соника, конечно же, существуют и другие детализирующие уровни, которые осуществляют упорядочивание структуры в более мелких масштабах, причем каждый из этих уровней должен вести постоянные, подробные переговоры, природа которых нам пока что не вполне понятна.

Эта картина последовательных уровней переговоров и контроля может показаться невообразимо сложной. Но на деле она недостаточно сложна, так как ей не удается покорить одну из наиболее общих характеристик программы развития зародыша: его нелинейность. Выше я утверждал, что приводящая к ахейроподии мутация препятствует появлению соника в конечности. И тем не менее я начал эту главу с предположения, что внутриутробные ампутации конечностей разной степени тяжести, проявляющиеся у новорожденных, вызваны нарушениями в апикальном эктодермальном гребне и продуцируемых им фибробластных факторах роста. В этом можно было бы усмотреть противоречие, но оно возникает только в том случае, если мы думаем, что сигналы различных конечностей не зависят друг от друга, тогда как в действительности это не так. Ибо одна из наиболее важных ролей соник-хеджхога состоит в том, чтобы поддерживать и формировать апикальный эктодермальный гребень с его фибробластными факторами роста, а одна из самых важных ролей апикального эктодермального гребня – поддерживать и контролировать продукцию соник-хеджхога в зоне поляризирующей активности. Этот двусторонний обмен информацией не менее рискован, чем перекидка предметами между двумя жонглерами, стоящими на разных концах сцены. Подобное взаимовлияние повсюду присутствует в развивающемся эмбрионе и в корне меняет наши взгляды на процессы роста и развития. Мы начинаем с представлений о линейных путях приказов и контроля и о простом плане строения, а потом пытаемся распутать узел. И когда, как в случае с конечностями, мы действительно начинаем видеть очертания программы развития, она однозначно напоминает запутанный клубок сетей, совершающих головокружительные круговороты во времени и пространстве. Сети в данном случае обеспечивают одно простое правило: если мы начинаем пересчитывать пальцы на руках и ногах, то обычно заканчиваем числом двадцать.