Старение и увеличение продолжительности жизни - Фролькис Владимир Вениаминович (читаем книги бесплатно txt) 📗
При старении (рис. 24) существенно замедляется скорость аксонного транспорта белков. В опытах на крысах через тончайшую микропипетку в моторные нейроны спинного мозга взрослых и старых крыс вводилась меченная по углероду аминокислота лейцин. В теле нервной клетки она включалась в белки и затем скорость их движения определялась в аксоне. Снижение скорости аксонного транспорта в старости связано с возрастными изменениями энергетики, нервной клетки, с транспортом ионов через клеточную мембрану.
Рис. 24. Влияние различных факторов на скорость транспорта веществ в аксонах мотонейронов спинного мозга у взрослых (А) и старых (Б) крыс.
1 — эстрадиолдипропионат; 2 — тестостеронпропионат; 3 — гипоксия ('высота' 6000 м, Р — 340 мм рт. ст.); 4 — 2,4-динитрофенол (6 мг/кг); 5 — кастрация; 6 — гидрокортизон; 7 — стимуляция вентромедиального ядра гипоталамуса. Исходная скорость аксонного транспорта веществ у взрослых — 408.0±10.9, у старых — 217.0 ±11-3 мм/сут
Аксонный транспорт, как и любое движение, требует затрат энергии — АТФ; для него необходимы ферменты, расщепляющие АТФ, сократительные белки, ионы кальция. Как видно на рис. 23, в условиях кислородного голодания (подъем животных на высоту 6000 м) скорость аксонного транспорта снижается только у старых животных. Синтез АТФ происходит в ходе окислительных процессов в митохондриях. С возрастом во многих нервных клетках падает число митохондрий, снижается количество АТФ. Есть вещества, специфически влияющие на митохондрии, обесценивающие энергетическую "стоимость" окислительных процессов, препятствующие синтезу АТФ. К ним относится 2,4-динитрофенол, разобщающий процессы окисления и фосфорилирования. У старых животных меньшие дозы этого вещества замедляют скорость аксотока.
В регуляции аксонного транспорта большое значение имеет важнейший внутриклеточный посредник — циклический 3′-, 5′-АМФ (цАМФ). Образовавшись в клетке при участии фермента аденилатциклазы, цАМФ активирует протеинкиназу, а та в свою очередь фосфорилирует белки, в частности белки кальциевых каналов мембраны. Это приводит к усилению кальциевого тока в клетку, к активации механизмов аксонного транспорта. Действительно, нам удалось показать, что усиление синтеза цАМФ в нейронах старых животных ускоряет аксонный транспорт, блокада кальциевых каналов замедляет его.
Возрастные изменения аксонного транспорта — важный механизм сдвигов нервной регуляции. Во-первых, с аксонным транспортом движутся вещества, необходимые для построения самой нервной клетки. Сдвиги в аксонном транспорте могут стать одной из причин нарушения нервной клетки. Во-вторых, с аксонным транспортом текут вещества и везикулы, необходимые для осуществления передачи информации через синапс. Сдвиги в аксонном транспорте могут стать одной из причин нарушения передачи информации с одной клетки на другую, нарушения синаптического проведения. В-третьих, с аксонным транспортом движутся вещества (многие называют их трофогенами), которые передаются из нейрона в иннервируемую клетку (мышечную, секреторную и др.). Они регулируют обмен веществ, трофику иннервируемых органов. Сдвиги в аксонном транспорте могут отразиться на доставке трофогенов и быть одной из ведущих причин нарушения трофической регуляции в старости. В-четвертых, для того чтобы клетка жила долго, она должна обновляться. Такое обновление происходит у делящихся клеток. Аксонный транспорт веществ в определенной мере способствует обновлению нервной клетки, и его нарушение может стать одной из причин ее старения.
Аксонный транспорт может изменяться не только количественно, но и качественно: может изменяться соотношение движущихся белков; появляются белки, ранее не синтезируемые в нервной клетке. Этот сдвиг результат изменения регулирования генома в нейроне. Возникнув, он влияет на динамику старения нервных клеток и иннервируемых тканей.
Можно полагать, что поиск веществ, лекарственных препаратов, регулирующих аксонный транспорт, будет оказывать оптимизирующее влияние на обмен веществ и функцию мозга, на старение организма.
Аксонный транспорт — один из примеров транспортных систем, существующих в любой клетке. Для многих типов клеток показано существование системы микроканальцев, обеспечивающих транспорт определенных веществ в определенном направлении. Благодаря этой транспортной системе достигается высокая экономичность, совершенная организация процессов в клетке; осуществляются связи между органоидами, которые по "клеточным расстояниям" могут находиться далеко друг от друга. При старении часть микроканальцев исчезает, другие фрагментируются и т. п. — наступает разобщение событий, происходящих в различных местах клетки. В результате нарушений транспортных связей клетка начинает терять целостность своей функции, перестает существовать как единая саморегулирующаяся система, гибнет. Отсутствие необходимой связи, передачи информации с одного блока на другой, последовательной передачи изготовляемого продукта неизбежно нарушит работу любого конвейера на любом, пусть самом современном производстве. Совершенство в саморегулирующейся системе — живой или неживой — это надежность передачи, хранения, переработки информации.
Нами совместно с С. А. Таниным и В. И. Марцинко удалось показать, что аксонный транспорт веществ регулируется гормонами, и при старении это регуляторное влияние изменяется (рис. 24). Так, введение половых гормонов — тестотеронпропионата, эстрадиолдипропионата — ускоряет аксонный транспорт, а гидрокортизона — подавляет. Это влияние гормонов может быть связано как с их действием на энергетические процессы в нервных клетках, так и с контролем за образованием транспортируемых веществ. В старости гормональный контроль над транспортными механизмами изменяется (рис. 24). Интересно, что кастрация — удаление половых желез — значительно замедляет ток веществ у взрослых самцов и мало влияет у старых. Это связано с тем, что в старости снижена активность половых желез, и их удаление не приводит к столь выраженным сдвигам. Можно полагать, что одна из причин ослабления аксонного транспорта в старости — изменение гормонального контроля.
Нам кажется, что этими работами обосновывается новый механизм нейрогормональных влияний. При активации гипоталамуса усиливается синтез тройных гормонов гипофиза. Они усиливают секрецию гормонов других желез — половых, надпочечников, щитовидной. В свою очередь гормоны этих желез действуют на нервные клетки, изменяя аксонный транспорт. Действительно, как видно на рис. 24, раздражение гипоталамуса изменяет скорость аксонного транспорта. Причем в старости степень этого контроля ослабевает. Так возникает единство нервного и гормонального.
Л. А. Орбели существенное значение в нервной регуляции трофики придавал симпатической нервной системе. В классическую физиологию вошел так называемый феномен Орбели — Гинецинского — увеличение амплитуды (силы) сокращения утомленной скелетной мышцы при раздражении симпатического нерва. Свое влияние симпатический нерв оказывает через норадреналин, выделяющийся в его окончаниях и с кровью попадающий к мышечным волокнам. В. П. Замостьян показал, что при старении ослабевает трофическое влияние симпатического нерва на скелетные мышцы. Для того чтобы вызвать феномен Орбели — Гинецинского у старых животных, приходится раздражать симпатический нерв током большей силы. Ослабление симпатических трофических влияний на ткани в старости существенно изменяет их энергетический и пластический обмен.
Итак, ослабление нервной регуляции — трофической, пусковой — становится важным механизмом старения. Это приводит к изменению реакций органов и тканей, к нарушениям обмена и функции клеток. В старости нарастает "автономность" клеток и тканей порой в ущерб целостному организму, возникает противоречие между потребностью организма и возможностью его отдельных органов.
