Болезнь Альцгеймера: диагностика, лечение, уход - Эйзлер Аркадий Кальманович (прочитать книгу txt) 📗

За пять лет до Кекуле известный берлинский медик Рудольф Вирчов даже дал этим отложениям название. Вирчов назвал волокнистые структуры, которые он увидел в световом микроскопе в препарированных участках мозга, обработав их йодом, амилоидом, что означает «крахмалоподобный». Крахмал, который ученые называют амилумом, под действием йода меняет свою окраску. Амилоидные волокна, которые под микроскопом выглядели «подобно лучам, отражающимся в куполах баварских церквей времен барокко», – а именно так описал их мечтатель Бейройтер, – не содержат крахмала, но они сохранили свое название до сегодняшнего дня.

Эти образования, внешне нежные и привлекательные, в реагентном сосуде, однако, были неприступны.

То, что не удавалось поколениям разработчиков БА, в начале 1984 года удалось одному из сотрудников Бейройтера, Герду Мультгаупту. Посредством муравьиной кислоты, одного из самых радикальных средств в биохимии, он переводит амилоид в раствор. Итак, теперь оказалось возможным отделить открытый еще Кекуле белок от нерастворимого вещества. Если белок растворен, то сегодня химик, изучающий протеин, с помощью современной техники легко может определить молекулярную структуру и генетическое происхождение, а также свойства белкового вещества.

Этот успешный результат, полученный в Кельне, не выносится на суд общественности и пока удерживается от публикаций в научной и специальной литературе. Активно анализируется структура, чтобы установить последовательность аминокислотных составляющих амилоидного протеина.

Бейройтер работает одновременно в двух направлениях. Он анализирует амилоид мозга больного БА и амилоид мозга больного синдромом Дауна. Сам первооткрыватель синдрома Джон Даун (John Down) прозвал таких больных «монголоидами». Клетки этих больных имеют 47 хромосом вместо 46. Хромосома под номером 21 повторена у них трижды, у здорового человека она повторена лишь два раза. Считалось, что все, без исключений, люди с тризомией-21 после 50 лет заболевают БА.

Испытания, проведенные с учетом нейрофизиологических методов, показали увеличение квоты заболеваемости БА у больных Дауном в разных возрастных группах: от 15 % – в возрасте от 25 до 44 лет, до 45 % – в возрасте от 45 до 64 лет. В возрастной группе старше 65 лет процент заболевания доходит до 75. Таким образом, давно предполагаемую связь синдрома Дауна и БА можно считать с большой степенью вероятности доказанной.

Двойное направление поиска полностью оправдало себя. Амилоидопротеин из мозга больных БА и мозга пациентов с синдромом Дауна был идентичен. Он состоит из 42 различных аминокислот и имеет молекулярный вес, равный приблизительно 4000 дальтон. Его назвали β-А4-протеином (β-амилоид), или просто А-4, который был самым исследуемым протеином ушедшего XX века.

Но прежде, чем кельнцы успевают опубликовать свои данные в научных журналах, американцы, ничего не знающие о работах коллег, подтверждают их результаты.

Американский исследователь Джордж Гленнер (тот самый, который в свое время давал пояснения президенту Рейгану о сущности БА), работая в Бетесде, в Национальном институте здравоохранения (NIN) Соединенных Штатов, так же как и Бейройтер использует стратегию двойного направления в своих опытах и исследует одновременно мозг больных БА и больных синдромом Дауна. В отложениях на кровеносных сосудах мозга он обнаруживает тот же амилоидопротеин, который нашли немецкие ученые в бляшках тканей мозга.

Солидным и надменным психиатрам и невропатологам, специализирующимся на лечении БА во всем мире, осталось только удивляться. Развитие ситуации кажется им очень быстрым – неимоверно быстрым. В ответ на это кельнцы вместе с американскими коллегами делают результаты совместных опытов достоянием научной общественности.

Это приносит нужные плоды, и с тех пор амилоид исследуют многие. Прошло два года, прежде чем ученые всего мира в своих лабораториях сумели воспроизвести опыты немцев и американцев для того, чтобы идентифицировать и убедиться в схожести амилоидопротеинов в кровеносных сосудах и в бляшках мозга больных БА– и Даун-пациентов.

Бейройтера невозможно остановить – он устремляется дальше. Сейчас его занимает сам процесс образования амилоидных отложений. Но на его пути стоят не только трудности техники реализации экспериментов. Он постоянно подвергается резким нападкам со стороны конкурентов. Под сомнение ставится направление его поисков. «Я терял уверенность», – вспоминает он. На научных конгрессах и встречах многие коллеги пробовали отговорить его от продолжения работ.

Между тем Бейройтер, по профессии не медик, предпринимает в том же 1984 году то, что у многих его оппонентов вызвало недоумение и снисходительные усмешки.

«После того как мы установили идентичность амилоидных отложений в мозге БА-пациентов и в мозге Даун-пациентов, мне стало ясно, что наследственная информация для А-4 протеина должна лежать на 21-й хромосоме», – рассказывал он с энтузиазмом.

Поставив перед собой задачу не только анализа, но и искусственного синтеза производной амилоидопротеина на основе ДНК, Бейройтер вспоминает: «Я заказал ДНК… амилоидопротеина».

Двойная нить ДНК хромосомы 21 состоит из 50 млн составляющих, т. н. базисных пар. Это соответствует информационному тексту из 50 млн букв. Их точная последовательность будет расшифрована много позже, осенью 2000 года.

А пока, чтобы эти наследственные нити сохраняли свои свойства во время путешествия через Атлантику, они упаковывались в т. н. бактериофаги. По прибытии в Кельн ДНК были изучены. Бейройтер хочет знать, находятся ли в 50 млн составляющих хромосомы-21 какие-либо признаки присутствия структурных образований амилоидопротеина. Поскольку структура амилоидопротеина была им уже расшифрована, можно было пойти путем, обратным тому, который происходит в природе – из «букв» ДНК самому попытаться собрать нужный участок хромосомы, участвующей в образовании амилоидопротеина.

Дефектные гены

Бейройтер предположил, что амилоидопротеин, состоящий всего из 42 аминокислот, не может иметь собственного гена, поскольку гены, несущие в себе наследственную информацию, должны состоять по меньшей мере из 100 аминокислот.

В результате исследований, граничащих по своей изощренности с жонглированием и алхимией, Бенно Мюллер-Хилл, один из коллег Бейройтера, 21 октября 1986 года сумел наконец «поймать» ген амилоида Альцгеймера из наследственной информации 21-й хромосомы с помощью своеобразной «приманки» ДНК. Таким образом, предположение о том, что наследственная информация амилоидного протеина заключена в большем гене, который содержит шифр для синтеза амилоидного предшественника, подтвердилась.

Вскоре дополнительный дефект гена на хромосоме 21 у жертв БА, переданной по наследству, обнаружила другая поисковая группа. Таким образом, хромосома 21 однозначно является хромосомой Альцгеймера.

Итак, вполне своевременно, к 80-й годовщине со дня открытия Альцгеймером болезни, названной его именем, был найден ген, который участвует в ее возникновении.

На встрече, посвященной этой дате, в начале 1986 года в Нью-Йорке неожиданно становится известно, что три американские группы также обнаружили амилоидный ген. С этими результатами ученые вступают в новую молекулярно-биологическую стадию познаний БА.

Ученые определили, что нить ДНК, состоящая из 695 звеньев аминокислот, является рецепторным белком, часть молекулы которого находится внутри клетки, другая ее часть – снаружи.

Тем самым рецепторы служат клетке антеннами для посылки и приема сигнальных веществ, а также средством транспортировки определенных субстанций через мембрану. Эти свойства рецептора – предшественника амилоидного протеина АРР – были проверены и экспериментальным путем. Сокращение АРР происходит от английского «Amiloid Precursor Protein». 24 аминокислоты молекулы находятся всегда в клеточной мембране. 14 из них идентичны аминокислотам амилоида А4-протеина, состоящего из 42 аминокислот.